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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

人工智能治理体系如何平衡包容？中外专家把脉建言******

　　中新网北京12月4日电(记者 孙自法)作为有望引领人类未来变革的一项战略性技术，人工智能(AI)近年来在快速发展并赋能千行百业的同时，也带来安全、隐私、公平等系列问题和挑战，人工智能治理概念应运而生，备受关注。

　　由清华大学主办、联合国开发计划署支持的2021人工智能合作与治理国际论坛12月4日在北京开幕，中国科技部副部长李萌致辞时形象表示，“我们现在正站在智能化社会的门槛上，人工智能这条大船正载着我们向智能化世界驶去，而治理正是随时校正大船航向，确保大船行稳致远”。

　　在随后举行的“如何构建一个平衡包容的人工智能治理体系”主论坛上，中外专家学者线上线下对话，把脉人工智能发展，聚焦治理体系构建。

　　中国国家新一代人工智能治理专业委员会主任、清华大学人工智能国际治理研究院院长薛澜提出，人工智能治理直面数据、算法、算力、场景等四大要素挑战，价值导向上要坚持人工智能技术安全可控的底线思维、维护个人权益尊严与平等的人本思维、人工智能赋能经济社会发展的发展思维和人工智能促进可持续发展的全球思维，遵循“和谐友好、公平公正、包容共享、尊重隐私、安全可控、共同责任、开放协作、敏捷治理”的治理原则，着重从“包容、共享、审慎、负责”价值原则来平衡人工智能治理中的发展和安全需求，形成人工智能治理机制的价值共识，推动实现全球协同治理。

　　关于“审慎”价值原则，薛澜强调，要对人工智能治理给出明确的安全底线，既不能放任不管，任其野蛮生长，也不能出现“一管就死”，避免矫枉过正。

　　世界工程组织联合会主席、中国新一代人工智能发展战略研究院执行院长龚克表示，人工智能是第四次工业革命的代表性技术，人工智能治理旨在促进具有人类价值的人工智能创新发展，以造福人类和地球，因此，人工智能治理应遵循人工智能发展规律，具有开放的多利益相关者共治的结构，应综合运用技术、规则、教育等多种工具，并有效植入到人工智能应用平台之中。他还特别强调，不仅要发展人工智能各式各样的应用技术，还要发展一批保护隐私和公平、加强监管的人工智能治理支撑技术。

　　联合国助理秘书长、联合国开发计划署政策与方案支助局局长徐浩良指出，人工智能不是万能灵药，它的好坏取决于使用人工智能的人及数据基础、治理标准。“我们需要全面地看待人工智能，需要跨越国界、跨行业和跨代际的合作，来制定必要的治理框架”。他说，国际机构和国家间的合作至关重要，联合国教科文组织最近通过有关人工智能伦理的提案，得到许多成员国的支持，这是积极的一步。联合国开发计划署已做好准备，为政府和其他利益攸关方构建人工智能治理框架提供支持，让人工智能成为推动可持续发展的重要力量。

　　“为什么我们需要一种新的、21世纪国际合作方式来治理人工智能？”卡内基理事会资深研究员、人工智能与平等倡议联席主任温德尔·瓦拉赫认为，首先是以数字和生物革命为代表的新兴技术正在重新定义人类的意义，并且重塑世界和未来前景；二是技术速度远远快于道德和法律监督到位的速度，新的人工智能部署的绝对普遍性和速度，颠覆了行业政府、传统机构以及与人们生活息息相关的社会技术结构；三是人工智能和机器学习存在基本控制问题，作为关键系统组建部署时会构成潜在危险。

　　他说，建立一个合作的人工智能国际治理机制，应该是敏捷的、适应性的、预见性的、响应性的、包容性的，“但是我们应该很清楚，如果没有中国和美国的参与，所有人工智能国际治理方案都只能是幻想。如果不大力转向国际合作，我们将无法成功度过未来几十年”。

　　“今天社会不仅仅是外卖小哥被困在算法里，我们每个人都被困在各式各样的算法里。”清华大学智库中心主任、智能社会治理研究院院长苏竣认为，人类即将从工业社会迈向以科技进步和智能技术为基础的智能社会，人工智能技术在颠覆性地重组人类社会的同时，也给人类社会的法律隐私、道德伦理、公共治理带来诸多严峻挑战。

　　他说，技术是中性的，算法是无辜的，在这场人工智能掀起的人类社会巨变中，需要科学的方法研究和应对科技发展带来的种种风险、问题和挑战。“开展人工智能社会实验、探索智能社会治理的中国道路”的倡议自2019年发起以来，经过两年多努力，已在全国有序展开，实现智能技术治理与智能社会治理齐头并举，将为构建有人文温度的智能社会作贡献。

　　加拿大国际治理创新中心总裁罗欣顿·麦德拉指出，人工智能治理体系在数据领域，要有全球所有国家都接受的数据伦理方面的标准，包括如何搜集数据、收集谁的数据、如何储存数据、如何整合数据、如何分析数据、如何加密、如何保证数据安全、如何使用数据等，“在全球层面共同创建普遍性的标准，它需要很多很多的努力，这就是我们这个世纪的治理挑战”。针对现在越来越多的全球价值链当中，因为机器的替代，很多工作机会被失去的问题，他建议由来自不同社会、不同文化或宗教背景的哲学家组建一个全球性委员会，来思考应对和解决之策。

　　清华大学人工智能国际治理研究院副院长梁正表示，当前，中国人工智能发展水平已跻身世界第一梯队，也肩负着参与国际治理规则制定的职责。因此，如何助力全球社会共同构建一个平衡包容的人工智能治理体系，需要进行系统思考，开展国际对话。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）